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“我病了三年，4萬塊錢一瓶的藥我吃了三年，房子吃沒了，家人被我吃垮了?！彪娪啊段也皇撬幧瘛分幸欢卧捵尣簧偃虽粶I下，吃不起的“天價救命藥”背后是歐美制藥企業(yè)對于專利技術的壟斷。如何讓更多人能夠吃上“更便宜、更有效”的救命藥？自主研發(fā)是關鍵。

為解決“明星抗癌藥”紫杉醇生物合成的“卡脖子”難題，打破國外技術壟斷，中國農業(yè)科學院深圳農業(yè)基因組研究所（嶺南現代農業(yè)科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）聯合北京大學、清華大學等國內外六家單位開展技術攻關，在國際上率先實現了紫杉醇的生物合成，有望解決“明星抗癌藥”紫杉醇供應不足的問題。

北京時間2024年1月26日3時，國際學術期刊《科學（Science）》在線發(fā)表了閆建斌研究員與雷曉光教授等合作完成的最新研究成果，其中發(fā)現紫杉醇生物合成途徑中的兩個缺失的關鍵酶，闡明了關鍵結構分子—紫杉烷氧雜環(huán)丁烷的形成機制，打通了紫杉醇生物合成途徑。該研究成果標志著我國在紫杉醇合成生物學理論和技術上站在了世界領先地位。

圖為紅豆杉。中國農業(yè)科學院深圳農業(yè)基因組研究所供圖

“明星抗癌藥”紫杉醇

在自然界中，存在一類天然產物藥物，被廣泛應用于癌癥治療、預防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一種。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽為“明星抗癌藥”，廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌癥的臨床治療。

然而，天然紫杉醇來源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療一位卵巢癌患者，需要十多株成長百年的紅豆杉樹。

那么，如何不依賴紅豆杉，實現紫杉醇的生物合成？這是擺在全世界科學家面前的一個難題。

自20世紀80年代起，科學家便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美國率先研發(fā)出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業(yè)化生產，在此后的30余年內，全球上百個科研團隊相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實現突破。

中國科學院院士趙國屏就認為，紫杉醇是人類迄今為止開發(fā)的最有效的抗癌天然產物藥物，其異常復雜的化學結構決定了生物合成途徑解析的空前難度。

經過多年的探索，來自中國農業(yè)科學院深圳農業(yè)基因組研究所的閆建斌團隊領銜解決了這一世界級難題，找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植的綠色可持續(xù)生產方法。

生物合成紫杉醇有多難

紫杉醇的生物合成途徑高度復雜，涉及羥化、?；?、環(huán)氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。

想要實現紫杉醇在異源系統中的生物合成，需要突破三個難點：一是找到紫杉醇關鍵生物合成酶；二是解析關鍵合成酶的催化機制；三是通過酶的組合實現異源重建生物合成路線。

自紫杉醇發(fā)現以來的半個世紀里，絕大多數紫杉醇合成相關基因均由歐美研究團隊主導完成。最先進的紫杉醇提取技術、核心的紅豆杉細胞生產技術和基因工程技術等，依然牢牢掌控在歐美制藥公司的手中，如美國的百時美施貴寶制藥公司，法國的賽諾菲公司，德國Phyton公司等。

突破始于首張南方紅豆杉基因組藍圖。2021年，基因組所閆建斌團隊領銜繪制了國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關鍵候選基因。相關研究成果以封面文章形式發(fā)表在國際學術期刊《自然植物》（Nature Plants）。

在此基礎上，研究人員進一步對紫杉醇生物合成關鍵候選基因進行篩選，成功找到了紫杉醇生物合成途徑中的兩個缺失的關鍵酶，分別是催化紫杉烷C9氧化的酶“T9αH”和催化氧雜環(huán)丁烷環(huán)合成的細胞色素P450酶“TOT”。

“要從眾多的候選基因中找到最合適的酶，這項工作的難度無異于‘大海撈針’?！狈▏茖W院外籍院士、美國加州大學戴維斯分校教授威廉·約翰·盧卡斯評價道：“閆建斌團隊做到了世界上許多著名科學家沒有做到的事情”。中國科學院院士謝道昕也評價“這項研究經歷了‘十年磨一劍’的艱難歷程才完成的”。

為了更快速地鑒定出缺失的關鍵酶，閆建斌團隊自主建立了基于植物底盤的高效多基因篩選方法，解決了這一難題。TOT1酶反應機制的發(fā)現，顛覆了30年來人類對于該結構生成機制的傳統認知，填補了僅在植物界中存在的環(huán)擴張反應生成含氧四元環(huán)結構的分子機制的缺失。

研究人員利用人工異源合成途徑構建策略，將這2個基因同其他7個已知的合成基因組合在一起，利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，成功在植物底盤中以9個關鍵合成酶生成了紫杉醇工業(yè)化生產前體巴卡亭Ⅲ，實現了紫杉醇的異源合成。

中國科學院院士陳曉亞認為“閆建斌課題組及合作者們成功鑒定了紫杉醇生物合成途徑中缺失的關鍵酶，揭示了紫杉醇氧雜環(huán)丁烷成環(huán)的酶學機制，發(fā)現了紫杉醇前體巴卡亭III的最短異源生物合成路線，實現了紫杉醇生物合成途徑的重構。該研究是植物代謝生物學與合成生物學領域的重大突破，為利用合成生物學技術實現紫杉醇的綠色可持續(xù)生產鋪平了道路”。諾貝爾獎評審委員會委員延斯·尼爾森說，“在閆建斌教授的這項研究中，他們發(fā)現了一種參與重要抗癌藥物巴卡亭的生物合成的重要酶。這一發(fā)現是我們對復雜天然產物生物合成的理解的重大突破，它將使我們有能力大規(guī)模生產其他有價值的天然產物，從而開發(fā)出有價值的新藥?！?/p>

趙國屏院士評論道“閆建斌研究員領銜完成的這一研究成果結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標志著在天然化合物生物合成途徑解析以及人工底盤通路重構方面的教科書式的突破；也生動代表著我國一批中青年科學家，在合成生物學領域探索奮斗近二十年所達到的里程碑式新高度。”中國科學院院士鄧子新也特別強調，該研究實現了紫杉醇合成生物學領域的引領性原創(chuàng)成果重大突破，為實現我國紫杉醇生物智造的自立自強奠定了堅實基礎，具有里程碑意義。

　　（作者系中國農業(yè)科學院深圳農業(yè)基因組研究所工作人員）